Sinh ngày 11 tháng Chín năm Bính Dần (1746), con trai trưởng Ngô Thì Sĩ. Năm 18 tuổi viết "Nhị thập tứ sử toát yếu" và soạn "Tứ gia thuyết phể". Năm 1765 đỗ đầu thi hương, 1769 đỗ khoa sĩ vọng, làm Hiến sát phó sứ Hải Dương; năm 30 tuổi đỗ Đệ tam giáp đồng tiến sĩ xuất thân khoa Ất Mùi (1775). Năm 1788 được Nguyễn Huệ mời ra giúp việc, giữ Tả thị lang Bộ Lại, tước Trình Phái hầu. Sau chiến thắng Kỷ Dậu 1789 thăng Thượng thư Bộ Binh rồi Tổng tài Quốc sử quán, soạn thảo các văn bản bang giao, đi sứ Trung Quốc năm 1793. Năm 1796 cáo quan, lập thiền viện nghiên cứu triết học và Phật giáo ở phường Bích Câu. Khi triều Tây Sơn sụp đổ, ông cùng em rể Phan Huy Ích bị đánh đòn tại Văn Miếu và mất ngày 16 tháng Hai năm Quý Hợi (1803), thọ 57 tuổi.